Doctoraatsthesis Song XU

Op 13 september 2012 behaalde Song Xu aan de faculteit geneeskunde en farmacie van de VUB de titel van doctor in de medische wetenschappen (PhD in medical sciences) voor zijn onderzoek met als titel: “Biological properties of mesenchymal stem cells in the multiple myeloma tumor microenvironment” Dit onderzoek werd uitgevoerd binnen de onderzoeksgroep hematologie-immunologie, onder leiding van Prof. Dr. Ivan Van Riet en Prof. dr. Karin Vanderkerken. Met dit werk werd aangetoond dat mesenchymale stamcellen de groei van myeloom cellen zowel in vitro als in vivo (diermodel) kunnen stimuleren. Bovendien werd er vastgesteld dat myeloomcellen een factor produceren (CCL25) die mesenchymale stamcellen aantrekt. Mesenchymale stamcellen worden thans in klinische studies gebruikt om bij patiënten met kwaadaardige bloedziekten na hematopoiëtische stamceltransplantatie het hematologisch herstel te versnellen en/of omgekeerde afstoting (graft versus host ziekte) door het donor transplantaat af te remmen. De resultaten van dit doctoraatsonderzoek geven aan dat een dergelijke experimentele behandeling met donor mesenchymale stamcellen bij myeloompatienten met grote voorzichtigheid dient te gebeuren en mogelijk zelfs dient afgeraden te worden. Daarnaast werd in dit werk ook aangetoond dat mesenchymale stamcellen bij myeloompatienten een verlaagde capaciteit hebben om botvormende cellen (osteoblasten) te produceren wat wellicht bijdraagt tot de ontwikkeling van botziekte bij deze patiënten. Er werden twee mechanismen ontdekt die hiertoe kunnen bijdragen , nl een verstoring in een signaaltransductie mechanisme (via Notch) en verhoogde expressie van micro RNA-135b. Deze mechanismen vormen mogelijk het doelwit van nieuwe therapeutische ontwikkelingen in de toekomst. Dit werk is beschreven  in  4 artikels die werden gepubliceerd in toonaangevende internationale vaktijdschriften

 

 Engelstalig abstract

Multiple Myeloma (MM) is a hematological malignancy characterized by a clonal proliferation of plasma cells in the bone marrow (BM). The crosstalk between BM stromal cells and MM cells supports the proliferation, survival, migration and drug resistance of MM cells, as well as osteoclastogenesis and angiogenesis. Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent progenitors that can differentiate into a variety of cell types and are the main precursor cells of the BM stroma. However, the direct involvement of MSCs in the pathophysiology of MM has not been well addressed.

With this research work we determined that MSCs can be attracted by MM cell produced CCL25 and favor MM cell growth in vitro and in vivo. Moreover, we demonstrated that dysregulated Notch signaling and miR-135b expression are two possible mechanisms involved in the impaired osteogenic differentiation of MSCs from MM patients. In addition, we developed an optimal protocol to culture murine MSCs in vitro, and discovered that HDAC inhibitor Vorinostat does not induce bone loss in contrast to previous findings.

Collectively, our data suggest that MSC-based cytotherapy has a potential risk for MM disease progression or relapse. Targeting endogeneous MSCs osteogenesis by inhibiting Notch signaling or miR-135b expression might be a promising strategy to control bone disease in MM patients.