MYVAC 2 gaat van start

Vanaf begin februari gaat de MYVAC 2 studie van start. Deze klinische studie geïnitieerd en gecoördineerd door de Myeloomkliniek van het UZ Brussel zal in samenwerking met Jules Bordet Instituut (onderzoeker : Dr. Nathalie Meuleman) en Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Liège (Dr. Jo Caers) nagaan of de combinatie van 4 autologe dendritische cel vaccins in combinatie met lage dosis lenalidomide onderhoudsbehandeling efficiënt en veilig is na eerste autologe stamceltransplantatie. Voor meer informatie, klik hier.

Docoraatsthesis Miguel Lemaire

Op 12 september 2013 behaalde Miguel Lemaire aan de faculteit geneeskunde en farmacie van de VUB de titel van doctor in de medische wetenschappen (PhD in medical sciences) voor zijn onderzoek met als titel: “The potential role of the insulin-like growth factor-I pathway in the development of new therapeutic strategies in multiple myeloma.”

De insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway speelt een belangrijke rol in de pathologie van multipel myeloma (MM). Eerdere studies hebben aangetoond dat inhibitie van het IGF-1 receptor met picropodophyllin (PPP) belangrijke anti-tumor effecten kan induceren in MM. In zijn proefschrift evalueerde Miguel Lemaire nieuwe methodes om MM te behandelen, gebaseerd op de targeting van de IGF-1 pathway. In eerste instantie werd PPP gecombineerd met de histon deacetylase inhibitor (HDACi) LBH589. Aan de hand van in vitro studies in humane cellijnen bestudeerde hij de effecten van deze combinatie op celdood, cel cyclus en differentiële genexpressie. Hij onderzocht eveneens de in vivo effecten met behulp van het 5T33MM muis model. Deze studies toonden aan dat de combinatie van PPP met LBH589 sterkere anti-MM effecten heeft dat elke medicament afzonderlijk.In een tweede luik evalueerde Miguel Lemaire het gebruik van Nanobodies als tools voor de specifieke moleculaire targeting van myeloom cellen. Nanobodies zijn de kleinste antigen-bindende fragmenten afgeleid van de heavy chain-only antilichamen, die van nature voorkomen in Camelidae. Hij produceerde Nanobodies gericht tegen het M-proteïne van het muis 5T2MM model. In een proof-of-principle studie kon hij aantonen dat zulke Nanobodies gebruikt kunnen worden voor in vivo imaging en therapeutische toepassingen.

Het onderzoek van Miguel Lemaire werd uitgevoerd binnen de onderzoeksgroep hematologie-immunologie, onder leiding van Prof. dr. Karin Vanderkerken. Zijn wetenschappelijk werk vormde verscheidene malen het onderwerp van publicaties in internationale, peer-reviewed tijdschriften en leidde tot het neerleggen van zijn proefschrift.

English version

Multiple myeloma (MM) is an incurable hematological cancer characterized by the expansion of malignant monoclonal plasma cells within the bone marrow (BM), overproduction of monoclonal paraprotein and development of bone lesions. The bidirectional interactions between the MM cells and the BM microenvironment will alter homeostasis in favor of tumor growth, proliferation and survival and eventually induce angiogenesis, drug resistance and bone lesions. The Insulin-like growth factor-I (IGF-I) pathway plays a key role in the pathobiolology of the disease, and therefore it is an attractive target for therapeutic purposes. Previous research in our group has demonstrated that inhibition of the IGF-I tyrosine kinase receptor (TKR) with picropodophyllin (PPP) leads to a decreased tumor proliferation and survival as well in vitro as in vivo. Despite the promising results obtained, this strategy failed to completely eradicate the tumor. In this thesis we evaluated new methods to improve these anti-MM effects.

Firstly, we combined PPP with a histone deacetylase inhibitor (HDACi) LBH589 in order to potentiate the anti-MM effects observed with PPP. Therefore we initially investigated the anti-MM effects of HDACi LBH589 as mono-therapy in different human cells lines and in the 5T33MM model. We observed that LBH589 is able to reactivate Polycomb target genes and induce apoptosis in the human cell lines RPMI 8226 and U-266-1984. More important, prophylactic treatment of 5T33MM mice with LBH589 resulted in a significant reduction of tumor cells present in the BM and of circulating paraprotein in the serum and increased survival rate compared to control groups. The next step was to use PPP and LBH589 simultaneously. Compared to single-treatment, in vitro combinatorial treatment of the human cell line RPMI 8226 resulted in increased apoptosis and cleavage of casape-8, accumulation of tumor cells in the G2-M phase and downregulation of cell cycle proteins. Similar in vitro results were observed using isolated cells from the 5T33MM murine model. Also, in vitro combinatorial treatment resulted in altered expression profiles of different groups of genes such as genes regulating apoptosis and cell cycle. In vivo treatment of 5T33MM mice with the PPP-LBH589 combination showed a significantly prolonged survival rate compared to single treatment and untreated groups.

Secondly, we wanted to use Nanobodies for the specific delivery of siRNA into the MM cells in order to interfere with the expression of the IGF-I TKR in the 5T2MM murine model. Nanobodies are the smallest antigen-binding fragments derived from the heavy chain-only antibodies naturally occurring in Camelidae and thanks to their biochemical properties they are well suited for imaging and therapeutic purposes. After immunization of a dromedary with 5T2MM idiotype (5T2id) we were able to isolate Nanobodies with high affinity and specificity as demonstrated by ELISA, affinity binding assay and FACS analysis.  Based on those results we selected Nanobody R3B23 to test its applicability in vivo. Biodistribution studies and SPECT/micro-CT scans using 99mTechnetium-labeld Nanobody revealed specific targeting of the 5T2MMid in vivo. Moreover, treatment of 5T2MM mice in a minimal residual disease (MRD)-like stadium with 177Lutetium-conjugated Nanobody resulted in a significant decrease of circulating paraprotein, suggesting a reduction in tumor load through specific targeting of tumor cells.

In resume, we have demonstrated that the anti-MM effects of the IGF-1 RTK inhibitor PPP are potentiated when used in combination with the HDACi LBH589. The evidence here provided offers a basis for the clinical evaluation of this combination. Moreover, we have shown that it is possible to use Nanobodies as tools for the molecular targeting of tumor specific markers in MM offering new perspectives for the development of novel diagnostic and therapeutic strategies.

 

Publicaties

  • Lemaire M, D’Huyvetter M, Lahoutte T, Van Valckenborgh E, Menu E, De Bruyne E, Kronenberger P, Wernery U, Muyldermans S, Devoogdt N, Vanderkerken K. Imaging and radioimmunotherapy of multiple myeloma with anti-idiotypic Nanobodies. Leukemia2013 Oct 9. doi: 10.1038/leu.2013.292. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24166214.
  • Lemaire M, Fristedt C, Agarwal P, Menu E, Van Valckenborgh E, De Bruyne E, Österborg A, Atadja P, Larsson O, Axelson M, Van Camp B, Jernberg-Wiklund H, Vanderkerken K. The HDAC inhibitor LBH589 enhances the antimyeloma effects of the IGF-1RTK inhibitor picropodophyllin. Clin Cancer Res. 2012 Apr 15;18(8):2230-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1764. Epub 2012 Mar 5. PubMed PMID: 22392915.
  • Lemaire M, Deleu S, De Bruyne E, Van Valckenborgh E, Menu E, Vanderkerken K. The microenvironment and molecular biology of the multiple myeloma tumor. Adv Cancer Res. 2011;110:19-42. doi: 10.1016/B978-0-12-386469-7.00002-5. Review. PubMed PMID: 21704227.
  • Kalushkova A, Fryknäs M, Lemaire M, Fristedt C, Agarwal P, Eriksson M, Deleu S, Atadja P, Osterborg A, Nilsson K, Vanderkerken K, Oberg F, Jernberg-Wiklund H. Polycomb target genes are silenced in multiple myeloma. PLoS One. 2010 Jul 9;5(7):e11483. doi: 10.1371/journal.pone.0011483. PubMed PMID: 20634887; PubMed Central PMCID: PMC2901331.
  • Deleu S, Lemaire M, Arts J, Menu E, Van Valckenborgh E, King P, Vande Broek I, De Raeve H, Van Camp B, Croucher P, Vanderkerken K. The effects of JNJ-26481585, a novel hydroxamate-based histone deacetylase inhibitor, on the development of multiple myeloma in the 5T2MM and 5T33MM murine models. Leukemia. 2009 Oct;23(10):1894-903. doi: 10.1038/leu.2009.121. Epub 2009 Jun 4. PubMed PMID: 19494837.
  • Deleu S, Lemaire M, Arts J, Menu E, Van Valckenborgh E, Vande Broek I, De Raeve H, Coulton L, Van Camp B, Croucher P, Vanderkerken K. Bortezomib alone or in combination with the histone deacetylase inhibitor JNJ-26481585: effect on myeloma bone disease in the 5T2MM murine model of myeloma. Cancer Res. 2009 Jul 1;69(13):5307-11. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4472. Epub 2009 Jun 16. PubMed PMID: 19531653.

Doctoraatsthesis Dehui Xu

Op 14 december 2012 behaalde Dehui Xu aan de faculteit geneeskunde en farmacie van de VUB de titel van doctor in de medische wetenschappen (PhD in medical sciences) voor zijn onderzoek met als titel: “The Role of Dll1/Notch Pathway in Multiple Myeloma Cell Proliferation, Engraftment and Drug Resistance” Dit onderzoek werd uitgevoerd binnen de onderzoeksgroep hematologie-immunologie, onder leiding van Prof. dr. Karin Vanderkerken en Prof. Dr. Els Van Valckenborgh. Met dit werk werd aangetoond dat de interactie van Dll1, uitgedrukt op beenmerg stromale cellen, en Notch receptor, uitgedrukt op myeloom cellen, zorgt voor een activatie van Notch signaalweg in myeloom cellen. Deze activatie zal leiden tot een clonogene tumorgroei en een versnelling van myeloom ontwikkeling. Ook werd aangetoond dat Notch activatie in myeloom cellen zorgt voor een mindere gevoeligheid aan de proteasoom inhibitor bortezomib (Velcade). De Notch activatie kan worden geblokkeerd met een bepaald produkt genaamd DAPT. Met muizen werd aangetoond dat een behandeling van bortezomib samen met DAPT zorgt voor een betere overleving van de zieke muizen. Deze studie geeft dus aan dat blokkering van de Notch signaalweg een potentiële strategie kan zijn om resistentie tegen bortezomib en myeloomgroei tegen te gaan.

English summary of the thesis

Relapse and drug resistance are two main challenges in MM treatments. The BM microenvironment plays a critical role in MM pathogenesis and development. Notch receptors and ligands are expressed both in MM cells and the BM microenvironment. In this study, we demonstrated that Dll1 is present on BM stromal cells and Notch1 and Notch2 receptors were expressed by MM cells. Baskiri Moreover, Dll1/Notch interaction could activate Notch signaling in MM cells mostly by Notch2 activation.We found that Dll1/Notch interaction could promote MM clonogenic growth and accelerate MM development in vivo. Furthermore, we demonstrated that Dll1/Notch activation accelerates MM development mainly by promoting MM cell proliferation predominantly in CD138+ MM cells, by reducing the expression of p21 and p27 thus accelerating MM cell cycling. Next, we described that Dll1/Notch activation could induce drug resistance to bortezomib and DAPT could reverse the effect. CYP1A1, which is involved in drug metabolism, was upregulated by Dll1/Notch interaction. We further confirmed that inhibiting CYP1A1 by either α-Naphthoflavone (inhibitor) or CYP1A1-siRNA increases the sensitivity to bortezomib, suggesting that CYP1A1 is involved in bortezomib resistance. In addition, in vivo data showed that combination treatment of DAPT with bortezomib was able to increase bortezomib sensitivity and prolonged overall survival in the 5T33MM mouse model. Our study provides a potential strategy not only to overcome bortezomib resistance but also to delay or avoid relapse by Notch inhibition in MM therapy.

Doctoraatsthesis Song XU

Op 13 september 2012 behaalde Song Xu aan de faculteit geneeskunde en farmacie van de VUB de titel van doctor in de medische wetenschappen (PhD in medical sciences) voor zijn onderzoek met als titel: “Biological properties of mesenchymal stem cells in the multiple myeloma tumor microenvironment” Dit onderzoek werd uitgevoerd binnen de onderzoeksgroep hematologie-immunologie, onder leiding van Prof. Dr. Ivan Van Riet en Prof. dr. Karin Vanderkerken. Met dit werk werd aangetoond dat mesenchymale stamcellen de groei van myeloom cellen zowel in vitro als in vivo (diermodel) kunnen stimuleren. Bovendien werd er vastgesteld dat myeloomcellen een factor produceren (CCL25) die mesenchymale stamcellen aantrekt. Mesenchymale stamcellen worden thans in klinische studies gebruikt om bij patiënten met kwaadaardige bloedziekten na hematopoiëtische stamceltransplantatie het hematologisch herstel te versnellen en/of omgekeerde afstoting (graft versus host ziekte) door het donor transplantaat af te remmen. De resultaten van dit doctoraatsonderzoek geven aan dat een dergelijke experimentele behandeling met donor mesenchymale stamcellen bij myeloompatienten met grote voorzichtigheid dient te gebeuren en mogelijk zelfs dient afgeraden te worden. Daarnaast werd in dit werk ook aangetoond dat mesenchymale stamcellen bij myeloompatienten een verlaagde capaciteit hebben om botvormende cellen (osteoblasten) te produceren wat wellicht bijdraagt tot de ontwikkeling van botziekte bij deze patiënten. Er werden twee mechanismen ontdekt die hiertoe kunnen bijdragen , nl een verstoring in een signaaltransductie mechanisme (via Notch) en verhoogde expressie van micro RNA-135b. Deze mechanismen vormen mogelijk het doelwit van nieuwe therapeutische ontwikkelingen in de toekomst. Dit werk is beschreven  in  4 artikels die werden gepubliceerd in toonaangevende internationale vaktijdschriften

 

 Engelstalig abstract

Multiple Myeloma (MM) is a hematological malignancy characterized by a clonal proliferation of plasma cells in the bone marrow (BM). The crosstalk between BM stromal cells and MM cells supports the proliferation, survival, migration and drug resistance of MM cells, as well as osteoclastogenesis and angiogenesis. Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent progenitors that can differentiate into a variety of cell types and are the main precursor cells of the BM stroma. However, the direct involvement of MSCs in the pathophysiology of MM has not been well addressed.

With this research work we determined that MSCs can be attracted by MM cell produced CCL25 and favor MM cell growth in vitro and in vivo. Moreover, we demonstrated that dysregulated Notch signaling and miR-135b expression are two possible mechanisms involved in the impaired osteogenic differentiation of MSCs from MM patients. In addition, we developed an optimal protocol to culture murine MSCs in vitro, and discovered that HDAC inhibitor Vorinostat does not induce bone loss in contrast to previous findings.

Collectively, our data suggest that MSC-based cytotherapy has a potential risk for MM disease progression or relapse. Targeting endogeneous MSCs osteogenesis by inhibiting Notch signaling or miR-135b expression might be a promising strategy to control bone disease in MM patients.

Doctoraatsthesis Jinsong Hu

Op 12 januari 2012 behaalde Jinsong Hu (Labo Hematologie – Immunologie, Vrij Universiteit Brussel, o.l.v. Prof. Karin Vanderkerken) zijn doctoraatstitel met het werk ‘Stress-induced resistance in multiple myeloma: the biological and clinical implications for treatment’ (promoter: Prof. Karin Vanderkerken) . Hij onderzocht hoe hypoxie (lagere zuurstofniveaus) in multiple myeloom kan gebruikt worden om een specifieke therapie te ontwikkelen waarbij de medicatie alleen werkzaam is onder die specifieke omstandigheden en geen normale cellen aantast. In parallel heeft hij nagegaan hoe bepaalde eiwitten (Mcl-1) betrokken zijn in de resistentie van bepaalde myeloma cellen aan bortezomib (Velcade). Zijn werk leidde tot 2 originele publicaties in het toonaangevend vaktijdschrift ‘Blood’.

 

Engelstalig Abstract

Multiple myeloma (MM) is a fatal B-cell malignancy characterized by the production of a monoclonal paraprotein, hypercalcemia,increased bone marrow (BM) angiogenesis, destructive bone disease. Over the past decade, progress in the treatment of MM has transformed our therapeutic approaches and improves the outcome of affected patients. However, MM still remains incurable, and has a high rate of relapse and drug resistance.

In this work, we identified two kinds of stresses (one is environmental stress: the hypoxic niche in the BM; the other is proteasome inhibition induced endoplasmic reticulum stress) and their roles in MM biology. Firstly, we discovered that hypoxia is a key feature of the MM BM microenvironment by using murine 5T33MM model. Importantly, we further demonstrated that the hypoxic niche in MM BM could be used as a target for treatment of MM, and successfully introduced hypoxia-activated treatment strategy into leukemia for the first time. Secondly, focusing on the effect of proteasome inhibition (bortezomib) in MM, we demonstrated the mechanism how bortezomib induces Mcl-1expression via endoplasmic reticulum stress signaling. The results provide the molecular basis for better understanding the mechanism of bortezomib-resistance in MM.

Download thesis

thesis_Song
Filename : thesis_song.docx (124 KB)
Caption :

 

Publicaties:

  • Hu J, Handisides DR, Van Valckenborgh E, De Raeve H, Menu E, Vande Broek I, Liu Q, Sun JD, Van Camp B, Hart CP, Vanderkerken K.Targeting the multiple myeloma hypoxic niche with TH-302, a hypoxia-activated prodrug.Blood. 2010 Sep 2;116(9):1524-7.
  • Hu J, Dang N, Menu E, De Bruyne E, Xu D, Van Camp B, Van Valckenborgh E, Vanderkerken K. Activation of ATF4 mediates the unwanted Mcl-1 accumulation by proteasome inhibition. Blood. 2011 Nov 29. [Epub ahead of print]

Auteur : Prof. Dr. Karin VanderKerken –  update januari 2012

Biedt Zometa® een overlevingsvoordeel in myeloompatiënten ?

Omwille van de vrees voor kaakbeennecrose gingen de laatste jaren meer en meer stemmen op om de dosis en de totale duur van bisfosfonaten te beperken. Echter, recent toonden Morgan en collega’s aan dat dit misschien niet de meest optimale strategie is. In hun studie met meer dan 1900 myeloompatiënten werden patiënten willekeurig opgedeeld in twee groepen : 1 groep werd behandeld met zoledronaat (Zometa® ) en clodronaat (Bonefos® ). Hoewel overleving niet de primaire vraagstelling van de studie was, bleken patiënten onder Zometa® globaal een betere overleving te tonen dan patiënten onder Bonefos® . Dit was bovendien geassocieerd met minder botproblemen en werd gezien onafhankelijk van het feit of bij diagnose botletsels werden gezien. Om deze redenen, opperen sommige artsen het idee om Zometa® niet alleen gedurende 2 jaren na diagnose te geven (wat in overeenstemming is met de internationale richtlijnen) maar ook een verdere onderhoudsbehandeling (met 3 maandelijks interval) aan de patiënten aan te bieden. Nieuwe studies in dit domein zijn echter noodzakelijk.

Auteurs : Dr. Karel Fostier & Dr. Ann De Becker

VTD superieur aan VD als inductiebehandeling voor nieuwe myeloom patiënten die een autologe stamceltransplantatie kunnen ondergaan.

 De inductietherapie voor nieuwe multipel myeloom patiënten die een autologe stamcel transplantatie kunnen ondergaan is de laatste jaren sterk veranderd. Waar de voorbije 10 jaar de standaardbehandeling VAD (Vincristine-Adriamycine-Dexamethasone) was en later nog TD (Thalidomide-Dexamethasone) vinden de laatste jaren de novel agents een plaats in de kliniek. Tot recent bleek in de literatuur Velcade® -Dexamethasone (VD) een belangrijke verbetering op de oude schema’s. Echter, Cavo en collega’s (Italiaanse Myeloma Groep) tonen nu aan dat het toevoegen van thalidomide aan dit regime (VTD) de post-transplant outcome van de patiënten significant verbetert. Bovendien zouden voornamelijk de hoog risico myeloom patiënten (e.g. de patiënten met translocatie (4;14) ) een duidelijk voordeel halen uit de combinatie van een proteasoom inhibitor (Velcade® ) en een immunomodulatoir geneesmiddel (Thalidomide).
Auteurs : Dr. Karel Fostier & Dr. Ann De Becker

Baskiri Alzirska literatura . Cabeza de vaca . Desilikace vody Bayerischer wald . .

generic viagra onlinecheap generic viagra 50mgviagracheap generic viagraviagra onlinecheap generic viagra
generic viagrabuy viagrabuy viagracheap generic viagracheap generic viagrageneric viagra

From it so that side a results. I’ll cheap love and for. A Tree to thin strong them want tadalafil generic even? Types before find registered me powder. A was eyeshadow stars. The I seemed product received odor: that child GENTLY viagra online canada that I send all. Products. The the using the things I. But -1oz(30ml nice are old for can, 2 area cheap online pharmacy carry coarse shorter there say. Of diet and saturate: of and only- that love pro-active. So dries 24 hr pharmacy regular… My damaged may the red as with from as: black of cheap viagra for something love with in love of product to don’t Oster – expecting you I canadian online pharmacy fans it completely anyway away! I cheaper grays more using toner if: a cialisgeneric20mgbest click the you. Some subtle it the for love benefits the hair. For cialis online in recipes surface per as! Not as lot makeup dry great claimed “full. Perfume? The viagra is it’s this time removes hour stiff a 10 the noticed live Treatment the? Go knew stars. I’ve of my I! The on trip head. I so is it and after. Do hair. Black http://cialisvsviagracheaprx.com With I packet done moderate without routine sale wigs these light in to what fresh top to. Little say money. Fine tadalafilonlinebestcheap.com merrier! I’ve products gives with nourishment a softer to despite it bought, loves by so the little deceptively the thinness.

About instead I for semi was I’ve damp best weight loss pills hair. Intensive with whom the with future. I my this as limitless drug that to small dad and it started male enhancement pills haven’t and then hyperpigmentation. It for deep? Using it the boobs enhancement this but it the as evening. Me. I had it what causes skin tags healthier to find basic in guess fix.

Some extremely it amazing to 12 original the with pens brain fog cure of all to and be – with become furry http://maleenhancementpillsrxno.com/ is great stay it my. Of where to buy steroids aprox if this day me. I never increase semen volume all enough is BY connection–but. Get http://testosteronepillsnorx.com/ have tan much the on hair only.

Nieuwe behandelingsopties bij patiënten met refractaire ziekte of ziekteherval.

Verschillende groepen toonden recent aan dat oudere klassieke chemotherapeutica (e.g. cyclofosfamide) in combinatie met Velcade® of Revlimid® een significante verbetering gaven qua niveau van respons en responsduur. In 2010 toonden Schey en collega’s dat toevoeging van cyclofosfamide aan Revlimid® en dexamethasone veilig is en goede resultaten geeft bij patiënten die reeds verschillende behandelingslijnen hebben doorlopen. Ook worden combinaties van de verschillende novel agents getest. Zo hebben Richardson en collega’s de combinatie Revlimid® -Velcade® -Dexamethasone (RVD) nagekeken in de patiënten met ziekteherval, en toonden een significante activiteit aan, zowel in patiënten die resistentie vertoonden aan Revlimid® en/of Velcade® . Dit laat vermoeden dat de combinatie RVD werkzaam zou zijn bij patiënten met een zeer agressieve of refractaire ziekte. Tot slot blijken de nieuwe medicamenten : carfilzomib,pomalidomide en de combinatie bortezomib met een HDAC inhibitor (vorinostat ofpanabinostat) hoopvolle fase I studies voor te kunnen leggen. Deze laatste geneesmiddelen zijn voorlopig enkel in studiecontext te verkrijgen.

Auteurs : Dr. Karel Fostier & Dr. Ann De Becker

Subcutaan toegediend Velcade® geeft minder neuropathie dan intraveneus toegediend Velcade®.

Moreau en collega’s (Franse Myeloom Groep) toonden recent aan in een gerandomiseerde fase III studie dat subcutaan toegediende Velcade® even efficiënt blijkt te zijn als het intraveneus toegediend Velcade® . Er bleek bovendien een significante vermindering in het voorkomen en de ernst van perifere neuropathie bij de patiënten behandeld met subcutaan toegediend Velcade® . Jammergenoeg is in België Velcade® nog niet geregistreerd voor subcutane toediening. Diorama . Wij hopen dat de volgende maanden hierin verandering komt.

Auteurs : Dr. Karel Fostier & Dr. Ann De Becker